السل مرض له تاريخ طويل. لقد وجد العلماء آثارًا لعدوى السل على رفات البشر القدماء منذ أكثر من 9000 عام. في السجلات التاريخية للبشرية، لا يزال هذا المرض المعدي الناجم عن المتفطرة السلية ظلا باقيا.
ومع ظهور برامج المضادات الحيوية والعلاج الكيميائي لمرض السل، والحماية من لقاح BCG لمدة 100 عام، يبدو أن مرض السل يبتعد تدريجياً عن حياتنا. ولكن على المستوى العالمي، لا يزال السل يشكل تهديدا كبيرا لصحة الإنسان. ووفقا للتقرير الصادر عن منظمة الصحة العالمية، سيتم تشخيص 8.2 مليون شخص حديثا بالسل وسيموت 1.25 مليون شخص بسبب الإصابة بالسل في عام 2023. ولا يزال السل هو المرض المعدي الذي يحصد أكبر عدد من الوفيات في العالم.
ومن بينها، جلبت المقاومة البكتيرية الشديدة المتزايدة تحديات خطيرة لعلاج مرض السل. ففي عام 2020، على سبيل المثال، كان معدل نجاح علاج مرض السل المقاوم للأدوية 63% فقط؛ ومن ناحية أخرى، فإن 17% من مرضى السل الذين تلقوا العلاج من قبل تطورت لديهم مقاومة للأدوية. ولذلك فإن تطوير أدوية جديدة لعلاج السل له أهمية كبيرة في تقصير وقت العلاج وتقليل الوفيات وتأخير تقدم مرض السل المقاوم للأدوية.
بالنسبة للبكتيريا، بما في ذلك المتفطرة السلية، يعد إينوزين-5 '- هيدروجيناز أحادي الفوسفات (IMPDH، المعروف أيضًا باسم GuaB في البكتيريا) عنصرًا حاسمًا في عملية النمو. نيوكليوتيد الجوانين هو أحد النيوكليوتيدات الأربعة التي تشكل الريبونوكليوتيدات، وهو أيضًا منظم للعمليات الرئيسية مثل الترجمة ونقل الإشارة وانقسام الخلايا. العامل المحدد لمعدل تصنيع نيوكليوتيدات الجوانين هو GuaB. يحفز GuaB أكسدة الركيزة (إينوزين 5 - أحادي الفوسفات)، وبالتالي يبدأ التخليق الحيوي الجديد لنيوكليوتيدات الجوانين.
ولذلك، فإن النمو الطبيعي للبكتيريا لا يمكن أن يستغني عن مشاركة GuaB. إذا نظرنا إلى الأمر من منظور مختلف، إذا تمكنا من تثبيط GuaB في الخلايا، فهل يمكننا الحد من نمو البكتيريا المسببة للأمراض؟
مؤخرًا، في دراسة نُشرت في Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters، قاد فريق بحث Genentech تطوير مثبط ثنائي هيدروأوكسوكوينولون GuaB الذي يتميز بسلامة جيدة وخصائص حركية دوائية. تشير الورقة إلى أنه بعد مزيد من التحسين، من المتوقع أن يتم دمج هذه المثبطات مع العلاجات الموجودة للمساعدة في تطوير خطط علاج جديدة لمرض السل.
